Replicação do DNA

Neste módulo estudaremos como o DNA se comporta durante a vida de uma célula eucariótica e como isto afeta a constituição do núcleo. Por fim, abordaremos algumas alterações mais frequentes na população, conhecidas como síndromes cromossômicas.
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As características de um organismo dependem, direta ou indiretamente, de seu código genético que, por sua vez, consiste em uma sequência de bases nitrogenadas contidas em seu DNA. Em seres eucariontes, este DNA fica majoritariamente confinado ao núcleo que, como a maioria das organelas, é uma estrutura membranosa com função particular.

CICLO CELULAR

A vida de uma célula pode ser compreendida como a vida de qualquer outro organismo, existe um momento de nascimento, crescimento, reprodução e morte. O nascimento de uma célula ocorre logo após a divisão de uma célula progenitora que a origina, seu crescimento consiste no período de maior atividade característica, a reprodução ocorre por divisões e a morte pode acontecer de diferentes maneiras, mas sempre culmina na eliminação da célula. Este processo, como um todo, é denominado ciclo celular e pode ser dividido em duas principais fases: intérfase e divisão celular.

A intérfase, com suas subfases G1 (gap 1), S (synthesis) e G2 (gap 2), corresponde ao período entre duas divisões celulares. Assim que uma célula “nasce” ela intensifica a síntese de proteínas, aumenta em volume e começa a desempenhar suas funções tradicionais, tudo isso ocorrendo em G1. Caso receba um sinal para a proliferação, esta célula precisa replicar seu material genético, o que ocorre em S. Por fim, com DNA duplicado, ela realiza uma série de verificações por mutações, podendo corrigi-las antes da divisão celular, o que caracteriza G2.

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A subfase S da intérfase é particularmente interessante, pois nela ocorre a replicação (duplicação) do material genético. Nessa etapa, cada fita de DNA já existente deve servir como molde para a síntese de uma nova fita complementar. Cada par, formado por uma fita-molde e uma fita-filha, será destinado a uma célula-filha após a divisão celular. Isto garante que as células resultantes da proliferação apresentem o mesmo código genético original.

Para entender a replicação, primeiro devemos lembrar que cada fita de DNA se encontra pareada a uma complementar, sendo a sua conformação natural uma dupla-hélice. Estes pareamentos ocorrem através de pontes de hidrogênio que são estabelecidas entre as bases nitrogenadas de cada fita. Assim, adeninas (A) sempre se pareiam a timinas (T) por duas pontes de hidrogênio, enquanto citosinas (C) sempre se pareiam a guaninas (G) através de três pontes de hidrogênio.

A síntese de uma nova fita de DNA a partir de outra previamente existente depende de um complexo enzimático no qual se destaca a DNA Polimerase. Esta enzima é responsável por unir os nucleotídeos que formarão a nova fita de DNA em complementaridade ao molde já existente. A ligação química existente entre os nucleotídeos de uma mesma fita é chamada de ligação fosfodiéster.

A replicação, então, inicia-se quando este complexo enzimático acessa a dupla-fita de DNA que servirá como molde e se intercala entre as duas fitas de forma a afastá-las, desnaturando a dupla-hélice. A ruptura das pontes de hidrogênio abre espaço para que os nucleotídeos livres que estão presentes no núcleo se pareiem aqueles que formam cada fita molde. Assim, conforme o complexo enzimático se desloca ao longo do DNA original, mais nucleotídeos se pareiam e são unidos por ligações fosfodiéster graças à ação da DNA Polimerase. O fim da replicação é marcado pela formação de duas duplas-fitas individuais a partir de uma dupla-fita original.

A figura a seguir representa o processo de replicação.

A própria replicação é um processo passível de erros e, além dela, o DNA pode sofrer mutações ao longo de sua existência. Uma célula com erros em seu DNA recém duplicado pode identificá-los e corrigi-los por comparação com o material genético original. Em algumas situações, no entanto, a quantidade de mutações é tão grande que o reparo se torna inviável e a célula desencadeia um processo de morte. Existem diferentes tipos de morte (necrose e autofagia, por exemplo), mas neste caso ocorrerá a apoptose, uma morte programada que não gera inflamação ou dano às demais células de um tecido biológico.

Caso as mutações não sejam reconhecidas ou reparadas e, ainda assim, a célula não morra, o ciclo celular prossegue de G2 à divisão. O acúmulo de mutações – geralmente ao longo de muitos anos – pode alterar significativamente a fisiologia das células afetadas. A massa de células resultantes deste processo, capaz de afetar a arquitetura do tecido no qual se encontra, é conhecida como câncer (tumor maligno).

OBSERVAÇÃO

Algumas células podem entrar em uma variação de G1 conhecida como G0, na qual não há estímulo à proliferação e, em alguns casos, ocorre redução de seu metabolismo.

Considerando que G2 tenha ocorrido de forma correta, a intérfase termina e se inicia a divisão celular. Esta divisão pode ocorrer de duas maneiras (mitose ou meiose) que serão estudadas mais a frente. Resumidamente, podemos compreender a mitose como uma divisão celular que gera células idênticas à original, enquanto a meiose é caracterizada pela redução do número de cromossomos nas células-filhas à metade.

NÚCLEO INTERFÁSICO

Durante todo o período de intérfase, a maioria das células eucarióticas apresenta o núcleo como uma estrutura de proteção ao material genético (hemácias são um exemplo do contrário). O núcleo, como pode ser observado na figura a seguir, apresenta uma delimitação conhecida como envelope nuclear (carioteca) que é formado por duas membranas (interna e externa). Internamente ao envelope se encontra um espaço preenchido por um líquido similar ao citossol que, aqui, é chamado de nucleoplasma. Imerso no nucleoplasma, o DNA não se apresenta solto, mas enovelado em proteínas conhecidas como histonas, formando um complexo chamado de cromatina. Ainda no núcleo é possível observar uma ou mais regiões densas, os nucléolos, que são locais onde proteínas especiais se associam ao RNAr para dar origem aos ribossomos. Por fim, como muitas moléculas produzidas no núcleo precisam migrar para o citoplasma, e vice-versa, também é possível encontrar poros no envelope nuclear, que nada mais são que complexos protéicos que possibilitam o transporte através das membranas nucleares.

A cromatina, formada por DNA e histonas, não é uma estrutura homogênea. Em suas regiões menos densas (eucromatina) se encontram trechos de DNA (genes) que estão ativos naquele dado momento, sendo utilizados na determinação de características da célula em questão. As regiões mais densas (heterocromatina) apresentam os trechos que estão inativos e que, portanto, não estão sendo empregados na determinação de características. As regiões que formam eucromatina e heterocromatina são dinâmicas. Logo, porções da cromatina mais condensadas podem ser afrouxadas rapidamente quando necessário, sendo o contrário verdadeiro.

COMPACTAÇÃO DO DNA

A tradicional dupla-fita de DNA é uma estrutura relativamente estável. No entanto, sua importância para a fisiologia celular é tão grande que não faz sentido pensar em excesso de proteção.

A forma natural de encontrar o DNA em uma célula eucariótica é através de sua associação às histonas, como mencionado anteriormente, formando a cromatina – sendo cada trecho de DNA enrolado a histonas conhecido como nucleossomo. No entanto, a quantidade de histonas pode variar não só quanto às estruturas de eucromatina e heterocromatina. Durante uma divisão celular, na qual é necessário separar o material genético de uma célula-mãe entre suas células-filhas, o DNA está ainda mais sujeito a quebras. Nesta fase do ciclo celular, então, é observada uma forma ainda mais compacta conhecida como cromossomo. Assim, em termos de componentes, cromatina e cromossomo são formados pelo mesmo material (DNA e histonas), porém em proporções distintas.

CROMOSSOMOS

Um cromossomo típico, como pode ser visto ao centro da figura a seguir, apresenta duas cromátides-irmãs que conectam através de um centrômero. A separação das cromátides-irmãs, como estudaremos ao falar sobre divisão celular, origina dois cromossomos simples idênticos, cada um com apenas uma cromátide.

Em muitos organismos, como em humanos, há pares de cromossomos em cada célula. Um destes cromossomos é proveniente do lado materno, enquanto seu par é proveniente do lado paterno do indivíduo em questão. Este conjunto é reconhecido como um par de cromossomos-homólogos.

ESTRUTURA

Um cromossomo eucarionte pode ser classificado de acordo com a posição relativa de seu centrômero e tamanho de seus braços. Assim, existem cromossomos metacêntricos que apresentam centrômero exatamente ao meio, separando braços de tamanhos iguais. Cromossomos submetacêntricos apresentam um braço com um quarto de seu tamanho total, sendo os outros três quartos correspondentes ao outro braço. Um cromossomo acrocêntrico apresenta dois braços, mas um de tamanho extremamente reduzido, já que o centrômero está localizado bem perto de uma das extremidades. Por fim, cromossomos telocêntricos são os que apresentam realmente um braço, sendo o centrômero presente em uma de suas extremidades. A figura a seguir representa estes quatro tipos de cromossomos encontrados na natureza.

PLOIDIA

Apresentar cromossomos-homólogos aos pares é o que classifica organismos como diplóides (2n). Assim, por receberem 23 cromossomos de sua mãe e outros 23 cromossomos-homólogos de seu pai durante a fecundação, seres humanos apresentam 23 pares de cromossomos em quase todas as suas células, sendo organismos diplóides (2n = 46 cromossomos).

Algumas espécies são tipicamente encontradas em sua forma haplóide (n), como ocorre com alguns fungos e, em humanos, nas células reprodutivas (espermatozóides e óvulos). Ser haplóide significa não apresentar par de cromossomos, assim, um óvulo humano é haplóide (2n = 23 cromossomos).

CARIÓTIPO

O número e a estrutura dos cromossomos existentes em uma célula é algo característico de uma espécie. Humanos (Homo sapiens) apresentam tipicamente 46 cromossomos por célula, enquanto o gatos (Feliz catus) possuem 38 cromossomos e cachorros (Canis familiaris) possuem 78 cromossomos.

A visualização dos cromossomos – que só é possível durante a divisão celular, uma vez que durante a intérfase o DNA esteja estruturado como cromatina dentro do núcleo – sua contagem e organização são o que chamamos de cariótipo. Sua anotação pode ser feita de duas formas diferentes, destacando-se os cromossomos autossômicos ou não. Cromossomos autossômicos (autossomos) se opõem aos cromossomos sexuais. Assim, se uma espécie apresenta um par de cromossomos responsáveis pela determinação do sexo biológico, todos os demais são autossomos e não interferem com este processo.

Peguemos um humano como exemplo. Nossos cromossomos sexuais são X e Y. Mulheres, que representam o sexo homogamético, possuem dois cromossomos X, enquanto homens, heterogaméticos, são XY. Assim, a descrição do cariótipo feminino pode ser realizada como 46, XX ou 22AA + XX. O mesmo funcionaria para um homem: 46, XY ou 22AA + XY.

O curioso é que, como é possível notar pela presença de um único cromossomos X em homens, ter dois cromossomos X não é necessário à sobrevivência. Desta forma, as células femininas, mesmo durante a intérfase, apresentam um cromossomo visualizável. Este cromossomo, que praticamente nunca é descompactado, é chamado de cromatina sexual ou corpúsculo de Barr.

SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS

Existem mutações no DNA que envolvem apenas um ou poucos nucleotídeos em uma fita, no entanto, o que abordaremos neste tópico são as chamadas mutações numéricas. Estas ocorrências podem ser de dois tipos:

Euploidias: alterações que envolvem um conjunto inteiro a mais ou a menos de cromossomos. Se um humano, por exemplo, inicia seu desenvolvimento com 23 cromossomos além dos 46 normalmente encontrados, ocorreria uma triploidia (3n = 69), o que o tornaria inviável.

Aneuploidia: alterações que envolvem um ou poucos cromossomos a mais ou a menos. Os exemplos mais típicos envolvem n

Nulissomias: ocorrem quando um par de cromossomos está ausente.

Monossomias: ocorrem quando, ao invés de uma par, há um cromossomo apenas.

Trissomias: ocorrem quando, ao invés de um par, há três cromossomos.

A aneuploidia mais comum em humanos é a trissomia do cromossomo 21 (47, XX + 21 ou 47, XY + 21). Esta alteração, responsável pelo desenvolvimento da Síndrome de Down, ocorre por erros na divisão celular durante a formação das células sexuais (gametas) dos pais. Assim, se um espermatozóide comum contém 23 cromossomos, sendo um deles o cromossomo 21, um gameta alterado apresentaria 24 cromossomos, sendo dois deles os cromossomos 21. Se este espermatozóide se encontra com um óvulo saudável, contendo seus 23 cromossomos típicos, o par de cromossomos 21 provenientes do espermatozóide se soma ao cromossomo 21 oriundo do óvulo e constituem uma aneuploidia do tipo trissomia.

A tabela a seguir sumariza as aneuploidias mais comuns no Brasil.

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